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下一个风口,阿尔兹海默症诊断市场
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病,其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等,以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。

AD是最常见的老年性痴呆症,其认知功能障碍由轻度的情绪不稳、对周围的人冷淡,逐渐发展到重度的健忘、失语、失用乃至失认,最终完全失去肌肉的控制,这对患有AD的老年人及家庭来说,不仅仅在经济方面有着巨大的负担,而且在生活方面也造成了沉重的影响。随着目前社会人口预期寿命的增长,在老年人群范围内AD的发病率呈现大幅上升的趋势。

2018年,美国预计超过570万AD患者,而由于人口老龄化加快,至2050年,这一数字将达到1400万。从2010年开始,AD已经成为美国的第6大死因,每年死于AD的人数超过乳腺癌、前列腺癌的总和,并且处于快速增长的阶段。由于中晚期的AD患者逐渐失去生活自理能力,需要投入大量人力物力进行陪护,造成沉重的社会负担。单美国一国在2018年投入至AD以及其他痴呆患者的诊疗、护理费用就达到2770亿美元。根据阿尔兹海默症国际协会(Alzheimer’sDisease International)估计,2018年全球投入在痴呆症的诊疗、护理费用达到10000亿美元。如果痴呆是一个国家的话,它将排在印度尼西亚之后,是世界第17大经济体。而如果痴呆是一个大发,那么它将超过市值7706亿美元的微软(2018年12月29日),排名第一。

漫长的告别

阿尔兹海默症的疾病进程

AD通常发生在60岁以上的老年人身上,疾病发展较为缓慢,起初患者无临床症状,逐步发展为健忘、性格多变,最终阿尔兹海默症会影响患者整个大脑。这一过程可达10年甚至20年之久。一般可以将阿尔兹海默症分为5个疾病阶段,分别是临床前AD,轻度认知损伤,轻度痴呆,中度痴呆,重度痴呆。重度痴呆患者最终将失去对肌肉的控制,而无法完成吞咽、排便、排尿等简单动作,大部分患者会因为食物进入肺部,而引发肺部感染而死亡。

AD病程

阿尔兹海默症β-淀粉样蛋白假说——灯塔还是陷阱?

AD的发病机制复杂多样,尚无统一的定论。目前接受较为广泛的是β-淀粉样蛋白假说(β-Amyloid,Aβ)。AD最典型的病理特征是细胞外β-淀粉样斑块沉积,以及细胞内神经元过磷酸化Tau蛋白纤维缠结。Aβ-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)裂解而来。app在不同的酶的切割形成不同长度的β-淀粉样蛋白,其中以β-淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40),以及β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)为主。可溶性的Aβ1-42具有神经毒性,能够减少突触数量,并且还能够诱导Tau蛋白过磷酸化,导至Tau蛋白在神经元内大量沉积,形成神经纤维缠结,进一步造成突触损害,最终导至AD的发生。

但是针对β-淀粉样蛋白的药物开发,却成了重灾区。2018年礼来通过新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine,NEJM),宣布其针对类β-淀粉样蛋白的新药Solanezumab三期临床试验失败,不但礼来投入的90亿美元打水漂,更是给全球AD新药研发蒙上了阴影。而在这条道路上折戟的还包括辉瑞、强生、默沙东等制药巨头。

治疗的关键

阿尔兹海默症的诊断

由于AD的病程是一个不可逆的过程,迄今为止没有有效的治疗药物和手段,因此与癌症一样,阿尔兹海默症的治疗关键是早期诊断,在疾病的早期对阿尔兹海默症进行干预和延缓。但是,迄今为止尚未有一种足够准确的方法可以预测痴呆并早期诊断。


现阶段的主要诊断方法是联合诊断,主要的方法包括:


1、神经心理学测试,认知损伤测评;
2、脑部核磁共振(MRI);
3、β-淀粉样蛋白PET扫描,以及Tau蛋白PET扫描;

4、脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)标志物,如β-淀粉样蛋白,Tau蛋白检测等。


不同标志物在AD不同时期的变化

国际工作组(IWG)与美国老龄化研究所-阿尔兹海默症学会(NIA-AA)在2014年重新修订了AD的诊断标准,强调了分子影像学(β-淀粉样蛋白PET,Tau蛋白PET)和脑脊液标志物的重要性,具有以下情况之一者,即可诊断为AD:

1、脑脊液β-淀粉样蛋白1-42水平下降,以及总Tau和磷酸化-Tau蛋白表达水平上升;
2、β-淀粉样蛋白PET扫描显示示踪剂滞留增加;
3、存在常染色体显性突变(如app,PS-1,PS-2)。

全新的跑道
阿尔兹海默症诊断产品必看

目前AD的诊断标志物开发主要集中在脑脊液(CSF)中的β-淀粉样蛋白片段,以及Tau蛋白片段。

罗氏诊断

作为全球体外诊断的领航者,罗氏诊断在AD诊断领域先行一步。罗氏诊断早在2016年就与礼来达成合作协议,共同开发检测脑脊液(CSF)中β-淀粉样蛋白含量的检测试剂。礼来按照开发里程碑向罗氏支付费用,由罗氏进行试剂开发、注册以及市场推广。2017年罗氏的β-淀粉样蛋白1-42,P-Tau(181),总-Tau蛋白获得CE认证。2018年7月,β-淀粉样蛋白1-42,P-Tau(181)获得美国FDA突破性设备资格,FDA将提供支持,推进两个项目的注册审批。

日本Fujirebio

日本Fujirebio大发在2010收购了位于比利时根特的Innogenetics大发。Innogenetics大发早在1995年便推出了人脑脊液Tau蛋白检测试剂盒,1998年推出β-淀粉样蛋白检测产品。至2015年,被Fujirebio收购之后,β-淀粉样蛋白(1-40)也获得了CE认证,并且成功将4个AD标志物产品转移到其Lumipulse系列全自动化学发光仪器上。

珀金埃尔默/德国欧蒙诊断(EUROIMMUN)

2017年,珀金埃尔默以13亿美元现金收购了德国欧蒙诊断,同时也获得了德国欧蒙诊断在AD领域的诊断产品。欧蒙诊断现阶段拥有β-淀粉样蛋白(1-42),β-淀粉样蛋白(1-40),P-Tau,T-Tau四项产品,值得一提的是,欧蒙诊断的AD标志物抗体来源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx大发是全球领先的神经退行性疾病标志物开发大发,为全球大发提供包括阿尔兹海默症、帕金森症在内的神经性疾病相关抗体以及技术服务。

Quanterix

ADx大发除了与德国欧蒙合作之外,同时还为Quanterix大发提供阿尔兹海默症相关抗体原料和服务。Quanterix大发凭借其超敏免疫检测技术、以及达到飞克级别的单分子检测仪器平台,开发了β-淀粉样蛋白(1-42),β-淀粉样蛋白(1-40),P-Tau,T-Tau四项产品,不但能够检测脑脊液中的含量,同时还能测试外周血中的标志物浓度变化,为实现更加简便精准的血液检测提供了可能。

瑞典生物制药大发BioArctic

2018年9月瑞典BioArctic大发于BBS大发签署了关于阿尔兹海默症诊断方法开发的协议。BioArctic大发是瑞典一家上市生物制药大发,主要集中于中枢神经系统疾病,如阿尔兹海默症,帕金森症等。BBS则是一家由阿尔兹海默症领域的专家,KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授,以及瑞典哥德堡大学共同创立。依靠BBS专家在阿尔兹海默症诊断领域的丰富经验,由BioArctic大发提供抗体,两家大发将共同开发CSF标志物——淀粉样蛋白β原纤维(amyloid β protofibrils)。

就目前看,主流的产品还是集中在脑脊液中的β-淀粉样蛋白以及Tau蛋白标志物。但是脑脊液(CSF)样本需要做腰椎穿刺,损伤较大,轻度患者往往会拒绝接受这一方法。另外一个问题是,脑脊液样本前处理并没有统一,导至不同厂家、不同实验室的测试结果难以统一。因此,脑脊液标志物要取得广泛的临床应用,依然还有很长的一段路要走。

阿尔兹海默症是最大的未被满足的医疗市场之一。根据联合市场研究所(AlliedMarketResearch)在2018年给出的预测,2017年全球阿尔兹海默症以及帕金森症标志物市场约为39.5亿美元,而到2025年,这一市场将达到85.7亿美元,市场体量或将超过心肌标志物。但是新的标志物开发从来都是风险与收益同在的,主流的脑脊液标志物β-淀粉样蛋白以及Tau蛋白标要得到临床广泛应用还有很长的一段路要走,而谁又能在这条路上领先,大发将拭目以待。




 
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